科学研究发现，CAR-T细胞治疗可消灭多种实体瘤且无副作用
近期,读者可能都注意到了，PD-(L)1抑制剂继续在癌症治疗领域高歌猛进，适用范围不断扩大，治疗效果也不停提升。但是，承载人们更大希望的CAR-T细胞疗法，在被批准了两个适应症后，却放慢了脚步。在面对很多实体瘤时，遇到了的阻碍。其中一个重要原因在于，人们很难在实体瘤细胞表面找到合适的靶点，引导CAR-T细胞发动攻击。
最近，北卡罗来纳大学的Gianpietro Dotti教授带领的团队，终于成功地为CAR-T细胞找到了一个合适的攻击目标——B7-H3。装上B7-H3抗体的CAR-T细胞，能成功抑制人类胰腺导管腺癌、卵巢癌和成神经细胞瘤等实体瘤的生长。而且，当他们共激活这个新型CAR-T细胞的4-1BB后，发现能够明显降低其PD-1的水平，大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果，在一组实验中，使肿瘤小鼠的存活率达到100%，而且没有发现可检测到的副作用。相关论文发表在著名学术期刊《癌症细胞》上。
目前，两个获批的CAR-T细胞适应症，都是针对B细胞恶性肿瘤的。因为B细胞恶性肿瘤表面会特异性的高表达一种叫CD19的蛋白（抗原），使得人们能为CAR-T细胞装上针对CD19蛋白的制导系统（CD19抗体），对相关肿瘤发动精确打击[4]。但是这种优良的靶点在很多实体瘤中却很难寻找。
一方面是实体瘤细胞表面的大多数抗原，在正常组织中也存在；另一方面，一个实体瘤内部会有多种类型的肿瘤细胞（异质性），这些细胞相互之间携带的抗原都有所不同，如果不能对一个实体瘤内的癌细胞进行饱和攻击，治疗很难成功。这些问题严重束缚了CAR-T前进的脚步。不过，好的靶点虽然难找，但科学家并没有停止搜寻。Dotti教授就一直在为CAR-T寻找攻击实体瘤的新靶点，拓展CAR-T疗法的适用范围。经过查阅文献，他的团队将目标锁定在一个叫B7-H3的蛋白身上。
B7-H3又名CD276，也是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子，能减少T细胞释放干扰素，并减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性，起到免疫负调节的作用。B7-H3蛋白在正常人体组织，如前列腺、乳腺、胎盘、肝脏、结肠和淋巴器官中表达很少。但是，近期却发现其在很多恶性肿瘤中异常地高表达，且与多种癌症的不良预后相关，包括胰腺导管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、肾透明细胞癌等。于是，研究人员试验了抑制肿瘤B7-H3的效果，发现B7-H3单抗在肿瘤小鼠中表现出了明显的抗肿瘤活性，随后，几个I期临床试验也显示其安全性良好。
显然，B7-H3是一个很具潜力的CAR-T靶点。它是否能破解CAR-T治疗在实体瘤上的困局呢？Dotti团队通过实验给了我们答案。
他们把目标瞄准了高表达B7-H3蛋白的癌症之王——胰腺导管腺癌（PDAC，90%的胰腺癌都是PDAC）。研究人员将B7-H3单抗安装在CAR-T细胞上，制成B7-H3.CAR-T细胞。他们先是在体外检测了这种新型的CAR-T细胞，对PDAC细胞系的作用。发现B7-H3.CAR-T细胞能够明显抑制该癌细胞的生长，证明其在体外是具有抗肿瘤活性的。随后，他们又在小鼠体内，试验了B7-H3.CAR-T细胞对肿瘤细胞的抑制效果。
将PDAC细胞系移植到小鼠胰脏中，12天后，又将B7-H3.CAR-T细胞或对照细胞通过静脉注入小鼠体内。检测发现，在小鼠体内， B7-H3.CAR-T细胞能够明显抑制肿瘤细胞的生长。证明其在体内的抗癌效果也是没有问题的。接下来，就是真正的考验了，检测B7-H3.CAR-T细胞对实体瘤的效果。
研究者将病人的PDAC组织移植到小鼠身上，构建实体瘤模型，一段时间后，用B7-H3.CAR-T细胞进行处理。检测发现B7-H3.CAR-T细胞能够显著减少肿瘤组织的体积，而对照组中靶向CD19的CAR-T细胞就没什么的效果了。这个实验证明，靶向B7-H3抗体的CAR-T细胞能成功压制PDAV。
我们曾报道过，科学家给CAR-T细胞穿上PD-1抗体装甲，将两种免疫治疗方法结合，对实体瘤有奇效。Dotti团队借鉴了这个思路，对B7-H3.CAR T细胞进行了升级改造。不过他们选择的不是PD-(L)1抗体，而是一种激活型免疫检查点分子——4-1BB（CD137）。已有研究表明，激活4-1BB分子能提升T细胞的活性，提升肿瘤免疫治疗效率，目前4-1BB激活型抗体药物正在临床试验中。
研究人员构建了共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T细胞，然后注射肿瘤小鼠，发现抗肿瘤效果得到了极大提升。甚至在一组实验中，将肿瘤小鼠的存活率提高到了100%！有意思的是，研究人员还发现B7-H3.CAR –T细胞PD-1的表达量更低，对表达PD-(L)1阳性的肿瘤治疗效果更好。除了PDAC外，B7-H3还在很多其他肿瘤细胞中有高表达，这意味着B7-H3.CAR-T细胞也可能用来治疗这些肿瘤，如卵巢癌、成神经细胞瘤等。
研究人员构建卵巢癌和成神经细胞瘤的小鼠模型中，试验了B7-H3.CAR -T细胞的治疗效果，不出意外，这两种肿瘤也被明显抑制了。这些研究表明，靶向B7-H3的CAR-T细胞，对多种实体瘤有明显的治疗效果，极具临床转化价值。
不过， B7-H3.CAR-T细胞在进入临床前，须保证不会对人体有副作用，首要的一点就是保证其不会攻击人体的正常组织。研究人员通过在小鼠、人体细胞和组织中对B7-H3.CAR-T细胞进行检查，都没有发现明显的毒副作用，安全性得到了初步保证。论文作者表示，这些结果将鼓励他们推动B7-H3.CAR-T细胞的临床应用。（《细胞》子刊 文/低温艺术家）
参考资料：
[1] Newick K, Obrien S, Moon E, et al. CAR T Cell Therapy for Solid Tumors[J]. Annual Review of Medicine, 2017, 68(1): 139-152.
[2] Du H, Hirabayashi K, Ahn S, et al. Antitumor Responses in the Absence of Toxicity in Solid Tumors by Targeting B7-H3 via Chimeric Antigen Receptor T Cells[J]. Cancer Cell, 2019, 35(2).
[3] Smith T T, Stephan S B, Moffett H F, et al. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers[J]. Nature Nanotechnology, 2017, 12(8): 813-820.
[4] Brentjens R J, Davila M L, Riviere I, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia.[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(177).
[5] Vigdorovich V, Ramagopal U A, Lazarmolnar E, et al. Structure and T cell inhibition properties of B7 family member, B7-H3.[J]. Structure, 2013, 21(5): 707-717.
[6] Souweidane M M, Kramer K, Pandittaskar N, et al. Convection-enhanced delivery for diffuse intrinsic pontine glioma: a single-centre, dose-escalation, phase 1 trial[J]. Lancet Oncology, 2018, 19(8): 1040-1050.
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