美国突破性疗法“猎杀”致命血癌，有何破敌良策？
GlycoMimetics公司联合创始人兼首席执行官Rachel King博士
“我女儿聪明又伶俐，但几个月前被诊断出得了急性髓系白血病，先后接受了化疗和骨髓移植。没想到现在她的病又复发了，医生说剩下的时间不多了，再治下去也还是会复发，我该怎么办？”这是一位绝望的母亲发出的求助，它传递出的信息，是急性髓系白血病（AML）令人堪忧的治疗现状。
AML是一种进展迅速的血液和骨髓癌症。患者癌变白细胞迅速增长，使其不能行使正常功能，还影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病类型中最低的。从目前的治疗来看，适合接受骨髓移植的患者的比例很低，而且大多数患者对化疗无响应并进展成复发/难治性AML。复发/难治性AML因其自身特性难以达到完全缓解，并发症多，生存期短，治疗极为困难。
如今，总部位于美国马萨诸塞州的生物技术公司GlycoMimetics正在开展一项关键性3期临床试验，其候选药物uproleselan（GMI-1271）有望为复发/难治性AML患者带来期盼已久的解决方案。近日，GlycoMimetics公司联合创始人兼首席执行官Rachel King博士接受了药明康德内容团队的专访，她为我们讲述了uproleselan破敌之策。
Uproleselan的双重潜力
AML很容易复发，究其原因，这与骨髓微血管表面表达的一种粘附分子——E-选择素（E-selectin）存在着非常密切的关系。由于AML细胞表面有E-选择素配体，因此可以与E -选择素结合，附着在骨髓内的微血管系统中，使之免受化疗的影响。这样一来，患者在接受化疗时，化疗药物消灭的其实是那些处在血液循环中的AML细胞，潜伏于骨髓“安全区”的AML细胞则逃过一劫，而这些“漏网之鱼”正是AML易复发的罪魁祸首。
Uproleselan的作用机制非常巧妙，作为一种小分子E-选择素拮抗剂，它并没有细胞毒性，因而无法直接杀死AML细胞，但却能阻断E-选择素与AML细胞的结合，促使AML细胞脱离保护性的骨髓微环境，直接暴露于化疗药物的杀伤作用下。在临床试验中，uproleselan与化疗方案联合使用，其中包括MEC（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）或FAI（氟达拉滨、阿糖胞苷和伊达比星）。2017年12月，GlycoMimetics在美国血液学会（ASH）年会上公布了uproleselan联合化疗治疗复发/难治性AML患者及新确诊老年AML患者的1/2期临床试验的数据，结果显示，与历史对照组相比，这些患者的缓解率、总生存期等均有所改善。
Uproleselan的作用机制（图片来源：GlycoMimetics公司官网）
除了间接消灭癌细胞， uproleselan还有一项特殊本领。众所周知，化疗常常给癌症患者带来炎症反应等副作用，尤其是粘膜炎让很多患者吃足了苦头。Rachel King博士说：“在一项2期临床试验中，我们发现，有20%-25%的患者在接受MEC化疗后出现了严重的粘膜炎，连水都喝不了。”因为粘膜炎，很多癌症患者不得不通过静脉注射来补充营养和体液，这不仅给他们造成了巨大的身体负担，而且有可能带来并发症，甚至危及生命。Uproleslan有望扭转这种不利局面，早期临床前动物实验和临床试验已经显示，这款候选药物能够减少与化疗相关的粘膜炎。
能够增强化疗抗癌能力，又能降低其毒副作用，这样的双重潜力促使美国FDA于2017年5月授予uproleselan突破性疗法认定，其适应症为复发/难治性AML成年患者。而在此之前，它已被FDA授予了孤儿药资格和快速通道资格。
GlycoMimetics公司研发管线（图片来源：GlycoMimetics公司官网）
他山之石，可以攻玉
Rachel King博士指出， “突破性疗法认定”的获得给GlycoMimetics带来了双重利好：一方面，公司能够与FDA建立起更紧密的联系；另一方面，有利于筹措资金进行后续开发。在谈到GlycoMimetics的新药开发有什么值得借鉴之处时， Rachel King博士分享了两条重要经验：其一，如果有可能，尽早申请突破性疗法认定；其二，除去传统研究终点，观察其他终点也非常有意义，一个很好的例子便是GlycoMimetics围绕粘膜炎所开展的工作。她同时指出，从药物发现到药物获批，想要为患者带来更多的好药，还需要做好以下几方面的工作：
与FDA加强沟通——认清研发方向，防范监管风险；
更好地利用生物标志物——能够帮助判断药物是否正在攻击设定的靶点，以及是否按照所希望的方式起作用，同时有潜力作为长期疾病评估的替代物，降低临床开发风险；
优化临床试验管理——中心化的机构审查委员会（IRB）非常有帮助，能够促进患者招募以及临床试验的启动与顺利运行；
维持健康的投资生态系统，鼓励高风险的长期投资项目，协助新药开发公司解决资金问题；
关于药物开发的未来发展，Rachel King博士颇有信心，她特别提到了一个由美国国立卫生研究院（NIH）主导的精准医学项目——“我们所有人”（All of Us）研究计划。该计划总预算约15亿美元，预计纳入100万人的队列研究，用10年时间完成，并已于2018年5月6日在全美开放注册。作为一个全民参与的健康研究项目，该计划收集广泛人群的健康记录与健康数据，这些人可自愿提供持续的健康史，同意进行随访并对组织样本和血液样本进行分析，有助于研究疾病的动态。
在Rachel King博士看来，这个“飞入寻常百姓家”的计划着实令人兴奋，从中可以了解到很多难以预见的东西，有助于指导药物开发，大大增进对健康和疾病的理解。
后记
每一朵花都将经历风雨，摇曳飘摆之后，有的花会跌落枝头，在一声叹息中归于尘土；有的花则依然傲立枝头，将微笑留给果实。新药开发之路从来都不是一条坦途，我们期待GlycoMimetics能够经受住风雨的重重考验，收获一串串创新的果实，为全球患者不断带来好药。（来源：药明康德）
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